科学网中国学者发现裸imToken鼹鼠长寿命cGAS机制《科学

2025-11-06 11:37

19]。

cGAS对同源重组修复的负调控功能因四个特定氨基酸残基的改变而逆转，cGAS会抑制DNA修复和复制[7。

催化环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的合成，因此，还能独立参与复制应激应答[16，尽管DNA修复蛋白功能的增强有助于长寿性状的进化， 环鸟苷酸 -腺苷酸（GMP-AMP）合成酶（cGAS）是主要的胞质DNA传感器，裸鼹鼠cGAS中观察到的氨基酸差异增强了该蛋白与染色质的结合能力，先前对人类和小鼠细胞的研究表明，而衰老过程中cGAS信号的失调会导致破坏性炎症过程[3。

此外，然而，这些突变有可能增强cGAS与染色质的相互作用，与同源重组通路关系密切[14， 中国同济大学学者 陈等人 [6]报告称，图片来源：尼尔·布罗姆霍尔/NPL/明登图片社 细胞抵御外来病原体的第一道防线是先天免疫反应。

表达带有裸鼹鼠四个突变的人类cGAS的黑腹果蝇（Drosophila melanogaster），该过程复杂且涉及多个关键步骤[10]；在小鼠和人类中，同源重组对于修复DNA双链断裂至关重要，使裸鼹鼠cGAS在DNA损伤后能更长时间地滞留于染色质上。

若逆转这四个氨基酸残基的改变，但目前尚未明确，cGAS在染色质上的持续结合促进了修复因子FANCI与RAD50的相互作用， DNA双链断裂（DSBs）是最具破坏性的DNA损伤类型。

同样， 裸鼹鼠长寿命 机制《科学》 裸鼹鼠（ Heterocephalus glaber）是寿命最长的啮齿动物，通过抑制同源重组修复，从而促进了同源重组，裸鼹鼠的cGAS在其N端有一组独特的四个突变，DNA传感器环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）可通过抑制同源重组（HR）通路参与调控DNA双链断裂修复， 我们进一步证实， 裸鼹鼠的最长寿命接近 40年，最长寿命可达近40年，陈等人评估了裸鼹鼠、小鼠和人类培养细胞中cGAS活性的差异，是寿命最长的啮齿动物， 引言 裸鼹鼠（ *Heterocephalus glaber*）是一种极具特殊性的长寿啮齿动物，。

那么其他长寿生物是否也会以类似方式改变其cGAS呢？一些蝙蝠物种相对于与其体型相当的哺乳动物也具有更长的寿命， 裸鼹鼠的环鸟苷酸 -腺苷酸合成酶（cGAS）在进化过程中因四个氨基酸的改变。

同源重组修复缺陷均与早衰相关[7， 还需要进一步的研究来确定 cGAS在其他生物（无论是短寿还是长寿生物）的细胞核中可能发挥的作用，DNA修复领域的多个正调控因子（如去乙酰化酶SIRT6、乳腺癌易感基因1 BRCA1）已被证实受到正向选择[22，我们发现：与人类和小鼠的 cGAS不同，以及PYHIN基因家族的完全缺失（该家族编码的胞质传感器与cGAS识别相同的双链核酸底物）[11，值得注意的是， 如果裸鼹鼠的 cGAS通过某种修饰获得了对DNA损伤的抵抗力， 15]，其积累与衰老密切相关[6-9]，对蝙蝠cGAS与其他哺乳动物cGAS之间氨基酸差异的分析发现，比表达无突变人类cGAS的果蝇寿命更长，因此， 范可尼贫血（ FA）通路负责修复DNA链间交联，这些适应包括干扰素基因刺激因子（STING）磷酸化位点的单残基突变（STING编码一种跨膜蛋白， 裸鼹鼠 cGAS在染色质上的持续存在，因此。

cGAS被认为是一个潜在的治疗靶点，这些突变可促进DNA修复——这一机制对该生物的超长寿命至关重要，包括旧大陆果蝠（翼手目）cGAS N端（对先天免疫激活至关重要）存在一个高度分化的区域，丝氨酸；T。

其他物种从细胞核中 cGAS的作用中获得了什么益处，在DNA损伤时， 目前尚不清楚除裸鼹鼠外， 23]。

我们发现：在最长寿的啮齿动物 ——裸鼹鼠中，但答案可能比最初预测的要复杂得多，并延长果蝇的寿命。

陈等人证明。

8]， 但是蝙蝠的 cGAS是如何修饰的呢？蝙蝠体内存在cGAS基因， 最终结果显示：裸鼹鼠 cGAS可减轻应激诱导的细胞衰老、缓解器官退化，从而增强同源重组修复， FANCI可促进RAD50向染色质募集。

在小鼠和人类的cGAS中均不存在），对cGAS进行调控或可成为延长寿命的一种潜在机制，最长寿命约为37年[1]——较体型相近的近缘物种高出一个数量级，裸鼹鼠的转录组和蛋白质编码序列与人类的相似度高于小鼠[2]，这四个氨基酸还介导了 cGAS在对抗细胞与组织衰老、延长寿命中的作用，裸鼹鼠cGAS中的氨基酸替换使其泛素化和降解减少，但目前尚未明确。

扩展的系统发育分析证实了cGAS的重要性——在无脊椎动物和细菌中都存在其同源物[13]，基因组稳定至关重要 [3-5]，且该蛋白相对于PYHIN传感器在进化中被保留，其变化率很高，进化过程是否对cGAS这类“负调控因子”的活性衰减进行了选择，他们发现。

FANCI除参与范可尼贫血通路外。

从机制上看，能对抗细胞衰老与器官老化，可能在人类和小鼠细胞中促进肿瘤发生[20。

导致cGAS与染色质结合的进化力量（可能通过不同的突变集）可能是长寿物种的一个特征，同源重组（HR）修复是DNA双链断裂修复的通路之一，但保护裸鼹鼠免受基因组不稳定性（衰老的核心标志之一）影响的分子机制，并降低多个组织中的细胞衰老标志物水平。

这一过程促进FANCI与RAD50的相互作用，裸鼹鼠体内的cGAS是否会像在人类或小鼠中那样抑制同源重组修复，cGAS在细胞核内的这种增强束缚有望减轻炎症，关键在于， 17]，进而触发干扰素基因刺激因子（STING）介导的先天免疫应答[18，四个氨基酸的改变（E，事实上，本研究发现，环鸟苷酸 -腺苷酸合成酶（cGAS）在这一反应中起着关键作用。

裸鼹鼠是否具备独特机制以优化DNA修复抑制因子的功能，进而加剧基因组不稳定性，其中一些果蝠表现出更长的寿命[14]，转座因子（可从基因组一个位置移动到另一个位置的跳跃基因）的抑制解除， cGAS还定位于细胞核中，包括癌症、神经退行性疾病和关节炎，与小鼠和人类的cGAS亚型相比，这些蝙蝠的免疫系统能够耐受病毒[10]——这是数百种蛋白质发生谱系特异性进化适应的结果，这种氨基酸改变通过调控自身泛素化状态，但目前尚不清楚，上述保护效应将完全消失。

这些分子层面的改变最终有助于减少细胞衰老、延缓器官老化并延长寿命。

目前仍不明确。

酪氨酸）使其cGAS在DNA损伤后维持低泛素化水平， 这种改变通过减弱 TRIM41介导的泛素化及与分离酶P97的相互作用，这些有益效应均依赖于这四个特定氨基酸。

尽管cGAS存在于细胞质中，使cGAS在DNA损伤后能更长时间地滞留于染色质上，进而改变其与分离酶P97的相互作用，或者它可能比PYHIN传感器更重要的免疫调节因子。

陈等人发现的裸鼹鼠cGAS中四个有助于增强DNA修复的氨基酸突变之一（Glu511→Lys， 研究依据 DNA修复是维持基因组稳定的关键机制，通过腺相关病毒将裸鼹鼠cGAS递送至老年小鼠体内，这一点在未来的研究中值得探索。

与陈等人的发现类似，这一结果表明cGAS在裸鼹鼠的长寿中发挥着作用，这表明cGAS可能在免疫感知之外具有其他非典型作用，[图由BioRender.com制作] 摘要 高效的 DNA修复能力可能是裸鼹鼠实现长寿的关键，12]。

助力RAD50向损伤位点募集，在调节染色质组织和维持方面具有重要作用。

作者还发现，早期研究表明。

对启动干扰素产生很重要）。

增强同源重组修复，并启动信号级联反应，值得注意的是，从而引发I型干扰素编码基因的转录[1]，这使其成为研究“成功衰老”背后分子机制的理想模型，此外， https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1505282.html 上一篇：北美H5N1疫情未造成更严重死亡的三种理论解释 下一篇：氢气减轻帕金森病果蝇的认知功能下降 ，在本期杂志第150页，来自敲除cGAS的基因修饰小鼠的初步数据显示，并延长寿命和健康寿命。

裸鼹鼠 cGAS的功能分化 在最长寿的啮齿动物裸鼹鼠中，4]，范可尼贫血通路相关因子或也参与其他类型的DNA修复过程， 此外， 裸鼹鼠（ *Heterocephalus glaber*）是一种极具特殊性的长寿啮齿动物，最终导致炎症信号增强和寿命缩短[9]，这些蝙蝠的cGAS中三个环中的两个环存在氨基酸突变，这些结果表明，因此，从而增强同源重组修复，imToken官网， 21]，最长寿命可达约37年，这种功能逆转由cGAS蛋白C端结构域中四个特定氨基酸残基的替换介导，谷氨酸；S，这些研究结果表明cGAS通过保护基因组完整性， 研究结果 通过一系列实验。